近日，多靶标天然药物全国重点实验室范文培教授团队在共识权威期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Hybrid Membrane-Camouflaged Biomimetic Immunomodulatory Nanoturrets with Sequential Multidrug Release for Potentiating T Cell-Mediated Anticancer Immunity”的最新研究成果。我校2021级硕士研究生姚文静和刘伟伟为论文的共同第一作者，范文培教授等为共同通讯作者，中国药科大学为论文第一通讯单位。

抗坏血酸（AA）是一种水溶性维生素，具有抗氧化、免疫调节等多种生物学功能。新兴的肿瘤免疫学揭示了AA在T细胞依赖性免疫反应中的调节作用。然而，免疫“冷”肿瘤的存在严重影响其免疫治疗结果，限制了AA在肿瘤免疫治疗领域的应用和发展。

因此，范文培教授团队等以化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）作为引子，辅以一系列连锁免疫反应“点燃”免疫“冷”肿瘤，进而增强AA介导的免疫疗法。本研究精心构建了一种生物可降解的仿生纳米炮塔BMMZA@ERm，用于化疗辅助抗坏血酸介导的免疫疗法（CAMIT）。简而言之，ICD诱导剂硼替佐米（BTZ）首先被载入镁掺杂介孔二氧化硅纳米粒的孔道中（BTZ@MMS，BMM）；然后利用载有AA的沸石咪唑框架-8（ZIF-8）包覆BMM，得到BMM@ZIF-AA（BMMZA）；最后采用红细胞与大肠杆菌（E. coli）外膜囊泡（OMV）的杂交膜ERm对BMMZA表面进行伪装修饰（BMMZA@ERm），旨在延长其血液循环时间并且重编程肿瘤免疫微环境。BMMZA@ERm到达酸性肿瘤微环境后，其ZIF-8外壳和MMS内核会逐步降解，实现AA和BTZ的肿瘤选择性序贯释放。在肿瘤内部，BTZ可以产生强大的ICD效应，进而促进抗原呈递与适应性免疫反应激活。此外，包覆的OMV以及释放的Mg2+能进一步增加T细胞的激活与浸润，从而大幅增强ICD相关的免疫原性，将免疫学上的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。肿瘤微环境中被唤醒的T淋巴细胞大军就像一颗炮弹，最终被AA点燃，表现出强大的细胞毒性，从而显著抑制肿瘤的生长与转移（如图）。本研究为高效激活T细胞、逆转免疫抑制的肿瘤微环境、增强AA介导的免疫协同疗法提供了新思路和新方法。

该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省重点研发计划、中国药科大学“双一流”交叉研究创新团队等项目资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04840

基于BMMZA@ERm的“CAMIT”策略的机制示意图

（供稿单位：多靶标天然药物全国重点实验室，撰写人：孙明皓，审稿人：沈玲玲）