李萍课题组、齐炼文/张蕾课题组等发现：神经氨酸酶NEU1是心肌肥厚的关键启动因子

在国家自然科学基金项目（项目编号：81930107，81825023，81803764）等资助下，中国药科大学临床代谢组学中心齐炼文/张蕾课题组、天然药物活性组分与药效国家重点实验室李萍课题组、中国医学科学院阜外医院宋江平课题组等合作开展临床-基础研究，发现神经氨酸酶NEU1是心肌肥厚的关键启动因子和药物干预靶标，相关研究成果以“Neuraminidase 1 Is a Driver of Experimental Cardiac Hypertrophy”为题，以长文（Original Research Article）形式于2021年6月28日在欧洲心脏杂志European Heart Journal上在线发表。论文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab347/6310286#。

病理性心肌肥厚是心血管疾病发展为心力衰竭的必经之路，是室性心律失常、心衰和猝死等心血管事件的独立风险因素。病理性心肌肥厚的发生发展过程涉及细胞内众多的分子变化，包括钙离子紊乱、体内物质代谢、基因转录、炎症、自噬等。深入揭示心肌肥厚的发生发展机制，发现可干预靶点，开发新的治疗策略，对于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管恶性事件转变、延长心血管疾病患者寿命，具有重要意义。

在该项研究中，研究人员首先基于临床样本、多种心肌肥厚动物、细胞模型，发现NEU1在肥厚心肌组织中过度活化，而神经氨酸酶家族中的其他亚型蛋白NEU2、NEU3和NEU4均未见明显变化。应用免疫荧光技术及成年小鼠原代心肌细胞分离技术检测，发现NEU1在心肌细胞中的表达水平显著高于非心肌细胞，提示NEU1可能在心肌细胞中具有重要作用。

研究人员构建了心肌细胞特异性NEU1敲除和过表达小鼠，发现主动脉弓缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）刺激模型下，心肌细胞特异性敲除NEU1显著抑制病理性心肌肥厚；过表达NEU1加重TAC诱导的病理性心肌肥厚；生理状态下，单一过表达NEU1，小鼠13周时表现典型心肌肥厚及心室重构，提示NEU1是心肌肥厚的关键启动因子。机制研究表明，NEU1在压力过载的刺激下发生核转位，入核后选择性结合GATA4，促进GATA4与Nppa、Nppb基因启动子的结合并激活其转录和表达，进而诱导心肌肥厚。

研究人员进一步探索以NEU1为靶点的抑制剂筛选研究，从160万个化合物中筛选到16个最具潜力的化合物；通过NEU1酶活力检测、亲和力评价、细胞和整体动物水平验证，发现化合物C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚。同时发现抗流感药物扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）能够显著抑制TAC和ISO诱导的NEU1活化、降低心肌细胞肥大、改善心脏收缩功能、降低心肌纤维化水平以及抑制胚胎基因表达，明确了抗病毒药物改善心肌肥厚的新用途。

该研究的主要创新点：从临床心肌样本、啮齿动物、原代心肌细胞等多水平发现NEU1在肥厚心肌组织中表达显著升高；通过心肌细胞特异性敲除/过表达，发现NEU1直接启动心肌肥厚/心衰；机制上，NEU1在心肌肥厚刺激下发生核转位，选择性结合GATA4，促进下游胚胎基因Nppa、Nppb转录激活；以NEU1为干预靶标，筛选发现化合物C-09可通过靶向人源NEU1改善病理性心肌肥厚，证实了抗病毒药物奥司他韦和扎那米韦改善心肌肥厚的新用途。

该研究不但在病理性心肌肥厚的发病机制方面提出了新的认识，而且为寻找心肌肥厚/心衰的防治药物开辟了新方向（NEU1在启动心肌肥厚中的部分机制如图所示）。